Gli scienziati dell’Università di Chicago hanno recentemente ampliato la nostra comprensione degli snoRNA, rivelando la loro vasta influenza sulle funzioni cellulari al di là della semplice guida alle modifiche dell’RNA. Questo lavoro pionieristico ha aperto nuove prospettive per potenziali applicazioni terapeutiche nel controllo della secrezione proteica, sottolineando l’importanza biologica più ampia di questi piccoli RNA nucleolari.
SnoRNA e le loro funzioni
Le modifiche dinamiche e reversibili al DNA e all’RNA svolgono un ruolo cruciale nel controllo dell’espressione genica e della trascrizione, influenzando i processi cellulari, la progressione delle malattie e la salute generale. Gli snoRNA, noti anche come piccoli RNA nucleolari, agiscono come guide per le modifiche chimiche all’RNA ribosomiale (rRNA), simili a un usciere che indica la strada a qualcuno.
I ricercatori dell’Università di Chicago hanno sviluppato un innovativo metodo per identificare nuovi bersagli dell’RNA per gli snoRNA. Attraverso questo approccio, hanno individuato migliaia di bersagli degli snoRNA precedentemente sconosciuti nelle cellule umane e nei tessuti cerebrali di topo. Sorprendentemente, molti di questi bersagli svolgono funzioni al di là della semplice modifica dell’rRNA, inclusa l’interazione con l’RNA messaggero (mRNA) per favorire la secrezione proteica, un processo di vitale importanza con significative implicazioni terapeutiche e biotecnologiche.
Il ruolo degli snoRNA nella secrezione proteica
“Una volta che si scoprono così tanti bersagli per questi snoRNA, ci si rende conto che c’è ancora molto da apprendere”, ha dichiarato il Dr. Chuan He, John T. Wilson Distinguished Service Professor di Chimica e Professore di Biochimica e Biologia Molecolare all’Università di Chicago, nonché co-autore principale dello studio. “Abbiamo già evidenziato il loro coinvolgimento nella secrezione proteica, un aspetto di rilevanza fisiologica che apre la strada alla ricerca su centinaia di altri snoRNA.”
Lo studio, intitolato “SnoRNA-facilitated protein secretion revealed by transcriptome-wide snoRNA target identification”, è stato pubblicato su Cell nel novembre 2024.
Avanzamenti nella ricerca e nelle applicazioni degli snoRNA
Attualmente, sono noti oltre 1.000 geni che codificano gli snoRNA nel genoma umano, ma solo per circa 300 di essi sono stati identificati i bersagli dell’RNA. Questi bersagli sono principalmente coinvolti nella guida delle modifiche per l’RNA ribosomiale e l’RNA nucleare piccolo impiegato nello splicing dell’mRNA.
Negli ultimi decenni, i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione su una parte limitata degli snoRNA, presumendo che svolgessero funzioni simili. Tuttavia, la variazione significativa nella lunghezza degli snoRNA, che va da 50 a 250 residui, suggerisce la possibilità di molteplici funzioni diverse.
Nel corso degli ultimi 12 anni, il laboratorio del Dr. He ha sviluppato diverse tecniche biochimiche e di sequenziamento per lo studio della trascrizione, delle modifiche del DNA e dell’RNA. In questo nuovo studio, He ha collaborato con il co-autore principale, il Dr. Tao Pan, Professore di Biochimica e Biologia Molecolare, per testare un nuovo strumento chiamato “snoKARR-seq”, che permette di identificare i bersagli dell’RNA degli snoRNA.
Il Dr. Bei Liu, uno studioso post-dottorato di Chicago, ha guidato il progetto. “Il laboratorio di Chuan ha sviluppato questa tecnologia rivoluzionaria per individuare con precisione con quali RNA interagiscono gli snoRNA a livello di trascrittoma”, ha spiegato Pan. “Ci sono ancora molte opportunità per comprendere appieno le funzioni di questi 1.000 geni umani che codificano gli snoRNA.”
Il ruolo inaspettato di SNORA73 nei processi cellulari
Una delle scoperte più sorprendenti è stata che lo snoRNA chiamato SNORA73 interagisce con gli mRNA che codificano proteine secrete e proteine di membrana cellulare. La secrezione proteica è un processo biologico fondamentale per il trasporto delle proteine nello spazio extracellulare, essenziale per molteplici funzioni cellulari.
SNORA73 agisce come una sorta di “colla molecolare” tra l’mRNA e il macchinario di sintesi proteica, facilitando il processo di secrezione proteica. Ulteriori analisi hanno suggerito che sequenze sintetiche degli snoRNA potrebbero essere progettate per influenzare la secrezione proteica.
Esperimenti condotti modificando un reporter della proteina fluorescente verde (GFP) per interagire con SNORA73 hanno dimostrato un aumento del 30-50% nella secrezione proteica rispetto ai controlli, aprendo la strada a possibili applicazioni terapeutiche basate sugli snoRNA.
Opportunità terapeutiche basate sugli snoRNA
Questi risultati indicano la possibilità di utilizzare gli snoRNA per manipolare la secrezione di specifiche proteine, offrendo potenziali vantaggi nello sviluppo di terapie personalizzate. Ad esempio, in caso di malattie che coinvolgono una carenza di proteine secrete, gli ingegneri biomedici potrebbero sfruttare gli snoRNA per aumentarne la secrezione.
Direzioni future nella ricerca sugli snoRNA
Pur riconoscendo che la tecnologia per la sintesi e la consegna degli snoRNA non sia ancora completamente sviluppata, sia il Dr. He che il Dr. Pan sono fiduciosi che le sfide tecniche possano essere superate, basandosi sui progressi ottenuti con altre forme di RNA. Inoltre, considerando la specificità degli snoRNA per i diversi tipi cellulari, si aprono nuove prospettive per ulteriori ricerche e possibili applicazioni terapeutiche in ambiti diversi.
“Il campo di studio sugli snoRNA è ancora in fase di esplorazione, con molte opportunità di ricerca in diverse tipologie cellulari”, ha sottolineato il Dr. He. “La collaborazione tra la Divisione delle Scienze Biologiche e la Divisione delle Scienze Fisiche all’UChicago ha dimostrato di essere estremamente proficua, aprendo nuove frontiere nella biologia.”
Riferimento: “SnoRNA-facilitated protein secretion revealed by transcriptome wide snoRNA target identification”, pubblicato su Cell il 22 novembre 2024. DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.046
Altri autori dello studio includono Tong Wu, Bernadette A. Miao, Fei Ji, Shun Liu, Pingluan Wang, Yutao Zhao, Yuhao Zhong, Arunkumar Sundaram, Tie-Bo Zeng, Marta Majcherska-Agrawal e Robert J. Keenan dell’UChicago.
