Le persone affette da malattia di Alzheimer presentano nel fluido che circonda il cervello proteine diverse rispetto a quelle senza questa condizione neurodegenerativa. Tuttavia, uno studio condotto da scienziati olandesi su oltre 400 pazienti ha rivelato che non tutti erano uguali. Sono state identificate cinque varianti della malattia, ognuna caratterizzata da un insieme di proteine specifico. Questo potrebbe spiegare le differenze nella progressione dell’Alzheimer e suggerire la necessità di trattare ogni variante in modo diverso, spiegando così l’alto tasso di fallimento nel trovare trattamenti efficaci finora.
L’Alzheimer è una malattia crudele sia per i pazienti che per i loro familiari e può mettere a dura prova i sistemi sanitari a causa dell’invecchiamento della popolazione. Gli scienziati hanno sperimentato numerosi farmaci per combattere questa condizione, ma molti di essi hanno avuto successo solo nei modelli animali e sono falliti negli studi clinici sull’uomo.
Recentemente sono stati fatti alcuni progressi, con l’approvazione nel 2021 del primo nuovo farmaco per l’Alzheimer da parte della FDA dopo 18 anni e con risultati promettenti annunciati l’anno scorso per il farmaco donanemab. Tuttavia, entrambi presentano dei problemi. Da tempo alcuni neuroscienziati sostengono che il fallimento nel trovare un trattamento efficace sia dovuto al fatto che diverse condizioni sono state raggruppate sotto l’etichetta di Alzheimer. Nuove ricerche sembrano confermare questa intuizione.
Un team di ricerca guidato da Betty Tijms della Vrije Universiteit Amsterdam ha analizzato il liquido cerebrospinale di 419 pazienti con diagnosi di Alzheimer e di 187 controlli, concentrandosi su 1058 proteine. I pazienti diagnosticati erano divisi in tre sottotipi basati su un numero ridotto di proteine.
L’Alzheimer è associato alla formazione di placche di beta-amiloide nel cervello, che possono essere utilizzate per diagnosticare la malattia dopo la morte. Non sorprende quindi che i soggetti del sottotipo 1 abbiano mostrato un aumento della produzione di amiloide, insieme ad altre caratteristiche distintive. Il sottotipo 5, al contrario, presentava una ridotta produzione di amiloide e una compromissione della barriera emato-encefalica, oltre a un’inibizione della crescita delle cellule nervose.
Il sottotipo 2 mostrava una eccessiva potatura delle sinapsi e delle proteine associate alle microglie (cellule immunitarie del cervello). Il sottotipo 3, il più raro, presentava una disregolazione dell’RNA, mentre nel sottotipo 4 il problema sembrava essere legato al plesso coroideo, che produce il liquido cerebrospinale.
Ogni sottotipo aveva un profilo genetico specifico che indicava un rischio maggiore. Ad esempio, il sottotipo 1 era associato all’arricchimento del gene TREM2, precedentemente collegato all’Alzheimer.
Se l’Alzheimer ha cause molecolari così diverse, ha senso che i tentativi passati di sviluppare un trattamento efficace siano falliti. Gli animali da laboratorio, selezionati per la loro somiglianza e con modificazioni genetiche comuni, probabilmente replicherebbero tutti la stessa variante. Una molecola che funziona per uno di essi potrebbe funzionare anche per gli altri. Tuttavia, quando viene testata sugli esseri umani, ci si aspetta che funzioni solo su una parte del gruppo di studio.
Anche se un farmaco fosse una soluzione miracolosa che arresta la neurodegenerazione in tutti i pazienti con quella variante, potrebbe non essere sufficiente dimostrarne il valore negli studi clinici se non si dispone di un campione molto ampio (e costoso). Inoltre, sarebbe difficile rilevare i benefici se un farmaco fosse dannoso per una specifica variante, come potrebbe accadere con i farmaci che mirano all’amiloide somministrati al sottotipo 5.
Tijms e gli altri autori potrebbero avere la soluzione a questo problema. Se, campionando il liquido cerebrospinale dei partecipanti a futuri studi, fosse possibile identificare la loro variante, sarebbe possibile testare nuovi farmaci specifici per ciascun sottotipo.
Queste scoperte potrebbero rivelare nuovi bersagli promettenti per i diversi sottotipi. Ad esempio, mirare alla produzione di amiloide sembra essere una strategia valida solo per il sottotipo 1, mentre la protezione dei vasi sanguigni del cervello potrebbe essere prioritaria per il sottotipo 5. I sottotipi 2 e 5 presentano una progressione più rapida della malattia e una aspettativa di vita più breve rispetto agli altri, informazioni importanti per le future diagnosi.
Lo studio è stato pubblicato su Nature Aging.
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