Nuovo farmaco lecanemab: Efficacia e differenze di sesso nell’Alzheimer

I farmaci innovativi per la malattia di Alzheimer

I farmaci più recenti sviluppati per affrontare la malattia di Alzheimer, come lecanemab, hanno il potenziale di prolungare significativamente il periodo di indipendenza dei pazienti. Tuttavia, i benefici di questi trattamenti sembrano manifestarsi in modo differente a seconda del sesso. Un’analisi approfondita dei dati clinici ha rivelato che le risposte ai trattamenti possono variare tra i cervelli maschili e femminili. In particolare, uno studio clinico di fase 3, della durata di 18 mesi, ha dimostrato che il farmaco intravenoso lecanemab è riuscito a rallentare il declino cognitivo fino al 27% rispetto a un placebo. Questi risultati hanno spinto la Food and Drug Administration (FDA) ad approvare il farmaco come trattamento per l’Alzheimer nel 2023. Tuttavia, è emersa una preoccupante disparità: l’efficacia del farmaco tra i sessi ha mostrato una differenza del 31%. Sebbene la dimensione del campione non fosse sufficientemente ampia per consentire un confronto diretto tra i gruppi maschili e femminili, il divario nei risultati preliminari ha sollevato interrogativi tra gli scienziati.

Analisi delle differenze di risposta tra sessi

Per approfondire questa questione, un team di ricercatori provenienti da Canada e Italia ha condotto 10.000 simulazioni basate sui dati dello studio clinico CLARITY AD. I risultati di queste simulazioni hanno rivelato che la differenza di risposta tra i sessi si è verificata casualmente solo in 12 casi su 10.000. Inoltre, le differenze note nell’invecchiamento cerebrale tra uomini e donne potrebbero suggerire solo una piccola parte del divario del 31% nell’efficacia del farmaco. Gli autori dello studio, guidati dal neuroscienziato Daniel Andrews dell’Università McGill in Canada, non possono affermare con certezza che il lecanemab sia clinicamente inefficace nelle donne, ma i loro risultati argomentano che il farmaco potrebbe avere un’efficacia limitata o addirittura nulla in questo gruppo. Ulteriori ricerche sono necessarie per confermare questa ipotesi, ma considerando che due terzi dei pazienti affetti da Alzheimer sono donne, tali risultati attenuano l’entusiasmo che circonda il lecanemab.

Risultati dello studio CLARITY AD

Lo studio CLARITY AD ha presentato i dati dei suoi sottogruppi attraverso un grafico a dispersione, una rappresentazione visiva che ha messo in evidenza le differenze di risposta. I maschi trattati con lecanemab hanno mostrato un rallentamento medio del declino cognitivo pari al 43%, un risultato statisticamente significativo. Al contrario, le femmine hanno evidenziato un rallentamento medio non significativo del 12% con il farmaco. Questi risultati hanno suscitato critiche da parte di alcuni neuroscienziati, poiché i sottogruppi non possono essere confrontati direttamente con una robustezza statistica adeguata. Fino a tempi recenti, il reclutamento per gli studi clinici ha trascurato l’importanza dell’impatto del sesso sui risultati, e spesso i rapporti non stratificavano i dati per sesso, come ha sottolineato la neuroscienziata Marina Lynch del Trinity College in Irlanda in una revisione sui farmaci per l’Alzheimer pubblicata nel 2024. Le attuali evidenze supportano fortemente l’idea che gli studi dovrebbero prioritizzare l’analisi delle differenze di risposta legate al sesso. Andrews e i suoi colleghi concordano su questo punto, suggerendo che le ricerche future dovrebbero esplorare i legami tra il meccanismo d’azione di un farmaco e le differenze di sesso nella rimozione dell’amiloide e nell’efficacia clinica.

Meccanismo d’azione del lecanemab

Il lecanemab agisce sulle placche di proteina amiloide nel cervello, che sono associate alla malattia di Alzheimer. Tuttavia, gli scienziati stanno ancora cercando di comprendere come il farmaco riesca a spiegare il rallentamento del declino cognitivo. Per oltre trent’anni, le placche amiloidi sono state considerate tra le principali cause della demenza, ma studi recenti suggeriscono che questi marcatori potrebbero non essere sempre un fattore scatenante precoce della malattia. Anche quando le placche vengono rimosse, il declino cognitivo può continuare a manifestarsi. Questo potrebbe spiegare perché i trattamenti farmacologici mirati a queste placche si siano rivelati per lo più inefficaci nei pazienti umani. Il lecanemab è uno dei pochi farmaci che ha dimostrato di funzionare realmente, ma la sua efficacia potrebbe variare a seconda del paziente e del sottotipo di malattia di Alzheimer.

Implicazioni della ricerca sulle differenze di sesso

Evidenze recenti hanno mostrato che fino a un terzo dei pazienti con diagnosi clinica di Alzheimer non presenta placche amiloidi nel cervello, come evidenziato da biopsie post-mortem. A complicare ulteriormente la questione, vi è la possibilità che gli ormoni sessuali e i cromosomi sessuali possano giocare un ruolo cruciale nella formazione e nella rimozione di queste placche amiloidi. Ciò implica che alcuni farmaci mirati all’amiloide potrebbero avere un’efficacia differente tra femmine e maschi, come spiegano gli autori della recente revisione. La ricerca sui meccanismi sottostanti potrebbe beneficiare della condivisione dei dati recenti provenienti dagli studi clinici sull’Alzheimer da parte degli sviluppatori di farmaci. È importante notare che il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer e altri disturbi cognitivi varia significativamente tra i sessi; tuttavia, nel 2019, solo il 5% degli studi pubblicati in neuroscienze o psichiatria ha esaminato l’influenza del sesso. Recentemente, un team internazionale di psichiatri, psicologi e neuroscienziati ha avvertito che il forte bias maschile nella ricerca sull’invecchiamento cerebrale ha conseguenze gravi per il benessere e crea un onere sproporzionato sulla salute femminile. Ignorare queste potenziali differenze di sesso ritarda la nostra comprensione di come i cervelli femminili invecchiano in modo diverso e di quali interventi possano essere più efficaci. Questo studio è stato pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia.