I ricercatori dell’Università di Chicago hanno recentemente ottenuto risultati significativi nel campo della biochimica, catturando dettagliate immagini dei recettori accoppiati alle proteine G di adesione e sviluppando un metodo innovativo per attivarli. Questa scoperta promettente apre la strada a nuove opportunità nel campo della progettazione di farmaci, considerando che circa il 35% dei farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) mira ai recettori accoppiati alle proteine G (GPCR).
Tra i recettori accoppiati alle proteine G
i recettori accoppiati alle proteine G di adesione (aGPCR) rappresentano la seconda famiglia più numerosa negli esseri umani. Questi recettori svolgono un ruolo fondamentale nella comunicazione cellulare, facilitando l’adesione cellulare e trasmettendo segnali all’interno del corpo. Le loro funzioni sono cruciali per processi come la crescita dei tessuti, il funzionamento del sistema immunitario e lo sviluppo degli organi. Tuttavia, disfunzioni legate agli aGPCR possono portare a gravi condizioni patologiche come il cancro, i disturbi neurologici e le anomalie della crescita.
Nonostante l’importanza degli aGPCR
finora non sono stati sviluppati farmaci mirati specificamente a questi recettori, principalmente a causa della complessità e delle dimensioni notevoli di tali proteine, che rendono difficile lo studio approfondito. Tuttavia, nuove ricerche condotte presso l’Università di Chicago hanno combinato con successo due potenti tecniche di imaging per studiare la struttura completa di un comune aGPCR, compresa la sua regione extracellulare interagente con la regione transmembrana.
Secondo Demet Araç, PhD
Professore Associato di Biochimica e Biologia Molecolare presso l’UChicago e autore principale dello studio, le nuove scoperte dimostrano che la regione extracellulare gioca un ruolo cruciale nell’attivazione del recettore, aprendo così nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci mirati agli aGPCR. I risultati di questa ricerca sono stati recentemente pubblicati su Nature Communications.
La regione extracellulare di un aGPCR
si estende dalla membrana cellulare nello spazio esterno alla cellula, dove può interagire con molecole e recettori di altre cellule. Composta da diversi domini, tra cui il dominio GPCR Autoproteolysis INducing (GAIN), questa regione può tagliarsi in due pezzi. La tradizionale teoria sull’attivazione di un aGPCR prevede che un ligando esterno si leghi a uno dei domini extracellulari, separando il dominio GAIN dal suo peptide ancorato alla regione transmembrana. Tuttavia, nuove evidenze suggeriscono che molte funzioni degli aGPCR non dipendono da questo meccanismo di separazione.
Il laboratorio di Araç
ha dedicato ben 11 anni per svelare la struttura completa degli aGPCR, con particolare attenzione alla comunicazione dei segnali dall’esterno all’interno della cellula. Szymon Kordon, PhD, studente di dottorato e leader dello studio, ha guidato il lavoro per catturare immagini dettagliate di Latrofilina3, un aGPCR coinvolto nello sviluppo delle sinapsi cerebrali e associato a disturbi come il deficit di attenzione e iperattività e diversi tipi di cancro.
Kordon e il suo team
hanno affrontato numerose sfide per ottenere immagini di alta qualità del recettore, ma grazie alla collaborazione con Antony Kossiakoff, PhD, Professore di Biochimica e Biologia Molecolare presso l’UChicago, sono riusciti a creare un anticorpo sintetico che ha permesso di stabilizzare la regione extracellulare e ottenere immagini dettagliate utilizzando la microscopia elettronica criogenica (cryo-EM).
Le immagini ottenute
hanno rivelato che il dominio GAIN del recettore assume diverse posizioni rispetto alla superficie cellulare, creando diversi punti di contatto con la regione transmembrana. Queste diverse configurazioni sembrano influenzare l’attività di segnalazione del recettore, aprendo nuove prospettive per la progettazione di farmaci mirati agli aGPCR.
Inoltre, i ricercatori hanno condotto esperimenti
utilizzando la tecnica di immagine di trasferimento di energia di risonanza di Förster (FRET) per seguire i movimenti delle regioni extracellulari e transmembrana dell’aGPCR. I risultati hanno confermato che diversi stati conformazionali sono associati a diverse attività di segnalazione del recettore, sottolineando l’importanza di queste configurazioni nella comunicazione cellulare.
In conclusione
le recenti scoperte del team di ricerca dell’Università di Chicago rappresentano un passo significativo nella comprensione della struttura e del funzionamento degli aGPCR, aprendo nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci mirati a queste importanti proteine. Il potenziale di progettare anticorpi specifici per manipolare l’attività degli aGPCR potrebbe rivoluzionare la farmacologia e portare a trattamenti più mirati e efficaci per una vasta gamma di condizioni patologiche.
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