Un team di ricercatori del Centre for Genomic Regulation in Spagna e del Wellcome Sanger Institute nel Regno Unito ha scoperto nuove vulnerabilità in una proteina chiamata KRAS, comunemente chiamata “Death Star” del cancro. Questa scoperta potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi farmaci mirati a questa proteina, che è spesso mutata nei tipi di cancro più letali.
Le mutazioni di KRAS sono presenti in uno su dieci tumori umani, ma finora sono stati approvati solo due farmaci che la mirano direttamente per l’uso clinico. Questa proteina è stata soprannominata “Death Star” a causa della sua forma sferica e della sua resistenza agli sforzi di sviluppo di farmaci.
Il principale obiettivo per i produttori di farmaci è il sistema di comunicazione allosterica di KRAS. Questo sistema funziona come una serratura e una chiave: ci sono diverse “serrature” sulla superficie della proteina, in attesa della giusta “chiave” sotto forma di un altro composto chimico che può legarsi al sito della “serratura”. Una volta che queste “chiavi” si legano, la proteina KRAS subisce un cambiamento nella sua forma che può influenzare il suo comportamento. Sviluppare farmaci che si legano a KRAS nei siti giusti può consentire agli scienziati di prendere il controllo della sua attività.
Tuttavia, trovare i siti allosterici è stato un problema. Nonostante siano state pubblicate più di 300 strutture della proteina KRAS, finora sono stati sviluppati solo due farmaci che la mirano direttamente. Quello di cui abbiamo bisogno sono più tasche allosteriche.
Il team di ricercatori ha ideato un nuovo metodo per mappare contemporaneamente tutti i possibili siti allosterici. Hanno creato oltre 26.000 varianti della proteina KRAS e hanno manipolato solo alcuni dei suoi amminoacidi alla volta. Utilizzando l’intelligenza artificiale, hanno scoperto che KRAS ha molti più siti allosterici di quanto si pensasse, incluso uno chiamato “tasca 3” che potrebbe essere promettente per lo sviluppo di farmaci.
Questa mappa completa dei siti allosterici potrebbe generare nuovi modi per mirare solo alle proteine KRAS mutate nel cancro, risparmiando le versioni sane della proteina e riducendo gli effetti collaterali. Questo studio rappresenta una nuova strategia per mirare a queste proteine e accelerare lo sviluppo di farmaci per controllarne l’attività. I farmaci risultanti potrebbero essere più sicuri ed efficaci rispetto a quelli attualmente disponibili.
Lo studio è stato pubblicato su Nature.
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