Nuove scoperte hanno approfondito il ruolo di UNC45, un chaperone proteico, nel distinguere tra miosina sana e difettosa nelle cellule muscolari, guidandole verso l’assemblaggio corretto o la degradazione. I chaperoni sono macchine molecolari che assistono le proteine nella corretta piegatura all’interno della cellula. UNC45, in particolare, svolge un ruolo cruciale nella salute muscolare garantendo il corretto funzionamento della miosina, una proteina fondamentale per il movimento muscolare. Questo chaperone gestisce tale processo indirizzando la miosina danneggiata verso la degradazione e quella correttamente piegata verso l’assemblaggio. I ricercatori del laboratorio di Tim Clausen presso l’IMP hanno identificato i meccanismi di questo processo, offrendo nuove prospettive sulle possibili conseguenze di interruzioni nel controllo di qualità della miosina che potrebbero portare a gravi disturbi muscolari. I risultati della loro ricerca sono stati pubblicati su Nature Communications.
La dinamica delle proteine muscolari è fondamentale per il movimento muscolare, poiché si basa sull’interazione tra due proteine chiave: actina e miosina. Queste proteine scorrono parallelamente per generare la forza necessaria al movimento. L’organizzazione precisa di actina e miosina all’interno del sarcomero, l’unità funzionale delle cellule muscolari, è essenziale per mantenere la salute muscolare, specialmente durante l’esercizio fisico, periodi di stress e invecchiamento.
I chaperoni svolgono un ruolo cruciale nel garantire che le proteine raggiungano la loro forma corretta. UNC45, un chaperone presente in tutti gli organismi eucariotici, è fondamentale per plasmare la miosina e mantenere l’integrità del sarcomero. Oltre ad aiutare la miosina a piegarsi correttamente, UNC45 contribuisce anche all’etichettatura e alla rimozione delle proteine difettose, assicurando che solo la miosina ottimale rimanga nelle cellule muscolari. Tuttavia, il meccanismo preciso con cui UNC45 svolge entrambi questi ruoli è stato a lungo sconosciuto.
I ricercatori del laboratorio di Tim Clausen presso l’IMP hanno recentemente svelato i dettagli molecolari su come UNC45 mediti questi processi. Hanno scoperto che il chaperone è in grado di distinguere tra miosina sana e danneggiata, indirizzandole verso vie di assemblaggio o degradazione in base alla loro conformazione. Questi risultati collegano direttamente il controllo di qualità della miosina alle malattie muscolari correlate a questa proteina, rivelando una connessione fino ad ora inesplorata. Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications.
Le proteine con conformazione errata, inclusa la miosina, vengono identificate e destinate alla degradazione attraverso un processo chiamato ubiquitinazione, che coinvolge l’attaccamento di una piccola molecola chiamata ubiquitina. Questo processo di etichettatura assicura che solo le proteine idonee siano conservate, contribuendo al mantenimento della salute e del corretto funzionamento delle cellule muscolari. Durante questo processo, UNC45 interagisce con un valutatore proteico della classe delle E3 ubiquitin ligasi, permettendogli di indirizzare selettivamente le molecole di miosina difettose verso la degradazione.
Per comprendere meglio come UNC45 distingua tra miosina sana e difettosa, i ricercatori hanno ricreato la loro interazione utilizzando proteine del modello organismo C. elegans. Hanno impiegato tecniche avanzate, come la spettrometria di massa di crosslinking, per identificare i punti di contatto tra il chaperone e la miosina. Questo approccio permette di visualizzare le interazioni tra le proteine e di comprendere meglio il processo. Inoltre, utilizzando la cristallografia a raggi X, i ricercatori hanno analizzato a livello atomico come la miosina interagisca con UNC45, rivelando che una specifica regione della miosina, il motivo FX3HY, svolge un ruolo chiave in questa interazione.
Le mutazioni in questa regione sono state associate a gravi condizioni muscolari, come la Sindrome di Freeman Sheldon (FSS), evidenziando il legame diretto tra difetti nel controllo di qualità della miosina e lo sviluppo di miopatie. Questi risultati aprono la strada a una maggiore comprensione di come altri chaperoni specifici per i clienti possano influenzare la salute muscolare e a ulteriori ricerche sulle malattie muscolari legate a problemi nel controllo di qualità della miosina.
Riferimento: UNC-45 assisted myosin folding depends on a conserved FX3HY motif implicated in Freeman Sheldon Syndrome di Antonia Vogel, Renato Arnese, Ricardo M. Gudino Carrillo, Daria Sehr, Luiza Deszcz, Andrzej Bylicki, Anton Meinhart e Tim Clausen, 25 luglio 2024, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-50442-6