I ricercatori del Weill Cornell Medicine hanno individuato un nuovo ruolo dell’enzima EZH2 nella promozione della progressione dei tumori prostatici aggressivi e resistenti al trattamento. Il loro studio suggerisce che mirare alle funzioni alternative di EZH2 potrebbe ripristinare l’efficacia degli inibitori del recettore degli androgeni e potenziare il potenziale delle immunoterapie in questi tumori, offrendo nuova speranza ai pazienti che affrontano questa difficile diagnosi.
Nuove Prospettive Sul Cancro alla Prostata Resistente al Trattamento
Gli scienziati del Weill Cornell Medicine hanno scoperto un ruolo sorprendente dell’enzima EZH2 nel favorire la crescita tumorale aggressiva nei tumori prostatici resistenti al trattamento. Questa scoperta potrebbe aprire la strada a nuove terapie per i pazienti con poche opzioni e segna un significativo progresso nella comprensione di come il cancro prostatico avanzato diventi resistente ai trattamenti mirati al recettore degli androgeni.
Il cancro prostatico è una delle principali cause di morte correlate al cancro negli uomini, con oltre 30.000 decessi all’anno negli Stati Uniti. Mentre la maggior parte dei casi risponde inizialmente alle terapie che bloccano i recettori degli androgeni, alcuni tumori si adattano e si trasformano in una forma altamente aggressiva e resistente al trattamento chiamata cancro prostatico neuroendocrino. Questa variante non dipende più dal segnale degli androgeni, rendendola particolarmente difficile da trattare. Comprendere come e perché avvenga questa transizione è ora una priorità assoluta per ricercatori e clinici.
Svelare un Meccanismo di Resistenza
Il nuovo studio, guidato dai Dott. Maria Diaz-Meco e Jorge Moscat, entrambi Professori di Oncologia in Patologia presso il Weill Cornell Medicine, e pubblicato su Nature Communications, ha scoperto che l’assenza di una proteina chiamata PKCι nelle cellule tumorali prostatiche consente a EZH2 di favorire una crescita aggressiva, anche in presenza di inibitori del recettore degli androgeni. Normalmente, PKCι limita l’attività di EZH2.
Tuttavia, nelle cellule carenti di PKCι trattate con inibitori del recettore degli androgeni, viene prodotta una forma alternativa di EZH2 che ha una funzione diversa. Invece di reprimere i geni soppressori dei tumori, questa forma di EZH2 favorisce una rapida produzione di proteine e attiva fattori di crescita come il TGF-β, promuovendo un ambiente intorno al tumore che favorisce la progressione del cancro nonostante l’inibizione del recettore degli androgeni.
Potenziale per Nuove Terapie nel Cancro alla Prostata
Questo studio rivela un meccanismo critico di resistenza al trattamento nel cancro prostatico, suggerendo nuovi approcci terapeutici. Comprendendo il ruolo di EZH2 in questo contesto, potremmo essere in grado di rendere di nuovo sensibili i tumori agli inibitori del recettore degli androgeni o rendere il cancro nuovamente vulnerabile a trattamenti mirati, come le immunoterapie. Negli studi preclinici, il team ha mirato alle attività alternative di EZH2 per valutare soluzioni terapeutiche potenziali. Hanno scoperto che l’inibizione della sintesi proteica o del percorso del TGF-β ha invertito efficacemente la resistenza nelle cellule tumorali carenti di PKCι. Bloccare la funzione alternativa di EZH2 ha ripristinato la sensibilità alle terapie del recettore degli androgeni come l’enzalutamide. Inoltre, poiché il TGF-β è associato alla soppressione immunitaria nei tumori, l’inibizione di questo percorso potrebbe potenziare l’efficacia dell’immunoterapia, un trattamento con successo limitato contro il cancro prostatico da solo.
I ricercatori hanno notato che l’assenza di PKCι crea una vulnerabilità unica nelle cellule tumorali, suggerendo che combinare gli inibitori di EZH2 con le terapie mirate al recettore degli androgeni potrebbe inibire significativamente la crescita tumorale. Tuttavia, essi avvertono che l’inibizione di EZH2 nei tumori con alti livelli di PKCι può talvolta contrastare gli effetti terapeutici, sottolineando la necessità di trattamenti attentamente personalizzati per i pazienti con livelli ridotti di PKCι. Date le complessità del percorso di EZH2, raggiungere un equilibrio accurato è essenziale per evitare di annullare i benefici del trattamento.
Implicazioni per gli Studi Clinici
Questa ricerca getta le basi per studi clinici che combinano inibitori del recettore degli androgeni con inibitori di EZH2 o del TGF-β per i pazienti con cancro prostatico resistente alla terapia caratterizzato dalla carenza di PKCι. Mirare a questi percorsi offre speranza non solo per superare la resistenza al recettore degli androgeni, ma anche per ampliare le opzioni di trattamento per questa forma sfidante di cancro.
Il Dott. Moscat ha sottolineato gli sforzi collaborativi dietro questo studio, basati su scoperte precedenti sul ruolo di PKCι nella progressione del cancro. Gli autori co-principali dello studio sono il ricercatore post-dottorato Dott. Shankha Chatterjee, l’istruttore Dott. Juan Linares, la ricercatrice post-dottorato Dott.ssa Tania Cid-Diaz e la professoressa assistente di ricerca in patologia e medicina di laboratorio Dott.ssa Angeles Duran, tutti membri dei laboratori di Moscat e Diaz-Meco.
Riferimento: 20 novembre 2024, Nature Communications. La ricerca riportata in questa storia è stata supportata da sovvenzioni del National Cancer Institute e del National Institute of General Medical Sciences, entrambi parte dei National Institutes of Health, con numeri di premio R01CA246765, R01CA277857, R01CA265892, R01CA250025, R01CA275846, R50CA283476, R50CA265332, R01CA230913, P50CA211024, R37CA230617, R01CA276308, R01GM135362.
